The Sopranos mengisahkan seorang kepala mafia di New Jersey bernama Tony Soprano (James Gandolfini) yang hidupnya tengah diterpa masalah. Karena perkara yang ia tangani berdampak buruk terhadap kesehatan mentalnya, ia pun memutuskan untuk mencari bantuan dari seorang psikiater. Berbeda dari serialnya, The Many Saints of Newark akan mengajak penonton untuk melihat kembali masa muda Tony (Michael Gondolfini) pada era 1960-an.